Fundada em 1549 para ser a capital do Brasil (permanecendo assim até 1763, quando a sede do Vice-Reino foi transferida para o Rio de Janeiro), a Cidade do Salvador serviu de palco dos acontecimentos mais marcantes dos primeiros três séculos de nossa história colonial. Principal porto Atlântico das naus da "volta do mar", da rota das especiarias com destino ao Oriente, prosperou inicialmente com a exportação do açúcar produzido nos engenhos do Recôncavo Baiano (área geográfica do entorno da Baía de Todos os Santos) e depois do comércio entre a Colônia e Portugal.
Tudo começou em 1501, quando a primeira expedição de reconhecimento da terra descoberta por Pedro Álvares Cabral deparou-se com uma grande e bela baía - batizada de Baía de Todos os Santos pelo navegador Américo Vespúcio, por ter sido descoberta no dia 1º de novembro. O grande golfo tornou-se, então, uma referência aos navegadores, passando a ser um dos portos mais movimentados no continente americano.
Em 1583, Salvador tinha duas praças, três ruas e cerca de 1600 habitantes. A riqueza da Capital atraiu a atenção de estrangeiros, que promoveram expedições para conquistá-la. Saques e bombardeios de corsários ao porto de Salvador eram frequentes no final do século XVI e o início do século XVII. Com a união das coroas portuguesa e espanhola em 1580, os interesses do comércio marítimo estrangeiro foram contrariados e, ao se expirar o tratado de paz entre a Espanha e os Países Baixos, a Companhia das Índias Ocidentais (formada por capitais de comerciantes judeus e europeus) atacou Salvador em maio de 1624, onde permaneceu até abril de 1625, quando seus soldados foram expulsos pela armada de 40 navios mandada pela Espanha.
Em 1638, mais uma tentativa de invasão (desta vez comandada por Maurício de Nassau), não obteve êxito. Salvador permeneceu na condição de Capital da América Portuguesa até 1763, quando a sede do Vice-Reino foi transferida para a cidade do Rio de Janeiro. Porém, como capital da Província da Bahia, a cidade manteve sua importância política e econômica e, em 1808, recebeu a família real portuguesa (em fuga das tropas de Napoleão). Na ocasião, o príncipe regente D. João VI abriu os portos às nações amigas e fundou a Escola Médico-Cirúrgica da Bahia, no Terreiro de Jesus (Pelourinho), que viria a ser a primeira faculdade de medicina do Brasil.
A consciência libertária da população de Salvador deu origem a vários movimentos de contestação, com destaque para a Conjuração dos Alfaiates, em que um grupo de revoltosos inconformados com o domínio português, tentou fundar a República Bahiense. Em 1823, mesmo depois da proclamação da Independência do Brasil, a Bahia continuou ocupada pelas tropas portuguesas do brigadeiro Madeira de Mello. Mesmo depois da proclamação, as milícias patrióticas entraram na Cidade pela Estrada das Boiadas, atual Rua Lima e Silva, no bairro da Liberdade. A data passou a ser referência cívica dos baianos, comemorada anualmente com intensa participação popular.